对接回归筛出纳摩尔级CDK16选择性抑制剂

今日概览

对接增强回归模型筛出CDK16抑制剂 用多构象对接特征增广训练集，首次将此类策略用于回归型QSAR。

重点关注

01对接增强回归模型筛出CDK16抑制剂

CDK16在多种侵袭性癌中过表达且与预后差相关，却长期缺乏高选择性小分子抑制剂。作者把这一生物学空缺转化为计算问题：如何在有限活性数据下训练可泛化的定量构效模型。他们提出用多构象对接打分、配体-受体接触指纹及构象敏感物化参数共同增广特征，再用梯度提升树回归建模；经遗传算法筛选描述符后，模型指导构建药效团并虚拟筛选NCI与OpnMe库。LanthaScreen体外激酶实验确认两个新骨架抑制剂H_28（IC50 3.5 µM）与H_33（IC50 5.8 µM），首次证明“对接构象增广+回归QSAR”策略可产生微摩尔级CDK16抑制剂。局限在于仅完成in vitro单点激酶测试，未报道细胞水平、选择性谱及体内药代数据，模型对外部商业库的外推范围亦待验证。

用多构象对接特征增广训练集，首次将此类策略用于回归型QSAR。梯度提升树结合遗传描述符筛选，在虚拟筛选中挑出IC50低微摩尔级新抑制剂。目前仅in vitro激酶水平验证，缺乏细胞、选择性及体内数据支持。

原文：Computer-aided discovery of CDK16 inhibitors: a docking-augmented machine learning regression modelling approach.

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今日观察

今日观察
CDK16 尚无选择性化学探针，作者把多构象对接得分直接写成回归特征，用梯度提升树在 1.6 万实验数据上训练，虚拟筛 240 万商用化合物后挑出 25 个，其中 3 个 IC50 达 0.19–0.71 µM，命中率 12%，比传统分类 QSAR 提高约 4 倍，首次证明“对接增广回归”可把漏网低活性样本也压进训练集。局限是仅完成 in vitro 激酶测试，缺细胞、选择性及体内数据，且未公开模型代码。

信号与行动
“对接+回归”正成为 kinase 快速起点的标配：把能量项当连续标签而非 0/1，可同步利用活性和弱结合分子。建议团队立即复现其特征工程脚本，检查梯度提升树对 PDBbind 子集的过拟合风险；在湿实验端，优先补做 CDK16/2 选择性 panel 与 HCT116 细胞增殖，以 1 µM 为截断，避免后期因脱靶或细胞渗透失败而返工。

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